Resumo

Neste projeto foram estudadas as conseqüências adversas do uso prolongado de doses terapêuticas baixas de tranqüilizantes benzodiazepínicosUm grupo de drogas estruturalmente relacionadas, usadas primordialmente como sedativos/hipnóticos, relaxantes muscu­lares e antiepilépticos, e outrora denominados de “tranqüilizantes menores”. Acredita-se que estes agentes produzam efeitos terapêu­ticos ao potencializar a ação do ácido gama-aminobutírico (GABA), um importante neurotransmissor inibidor.Os benzodiazepínicos foram introduzidos para substituir os barbitúricos, como uma alternativa mais segura. Eles não suprimem o sono REM na mesma medida que os barbitúricos, mas tem um potencial significativo para induzir dependência e uso indevido.Os benzodiazepínicos de ação curta incluem o halazepam e o triazolam, ambos com início de ação rápida; o alprazolam, o flunitra­zepam, o nitrazepam, o lorazepam e o temazepam com início inter­mediário; e o oxazepam com início lento. Têm-se relatado amnésia anterógrada profunda (apagamento) e reações paranóides com o uso de triazolam, bem como insônia de rebote e ansiedade. Muito clínico tem encontrado problemas particularmente difíceis na interrupção do tratamento com o alprazolam.Os benzodiazepínicos de ação longa incluem o diazepam (com o mais rápido início de ação), o clorazepato (também de início rápido), o clordiazepóxido (início intermediário), o flurazepam (início lento) e o prazepam (início mais lento). Os benzodiazepínicos de ação longa podem produzir um efeito incapacitante cumulativo e tem maior proba­bilidade de causar sedação diurna e perturbações motoras que os agentes de ação curta.Mesmo em doses terapêuticas, a interrupção abrupta dos benzodiazepínicos induz uma síndrome de abstinência em até 50% das pessoas tratadas por seis meses ou mais. Os sintomas são mais intensos com as preparações de ação curta; com os benzodiazepí­nicos de ação longa os sintomas de abstinência aparecem uma ou duas semanas depois da interrupção e duram mais, mas são menos intensos. Como com outros sedativos, é necessário um programa de desintoxicação lenta para evitar complicações graves como as convulsões da abstinência.Alguns benzodiazepínicos têm sido usados em combinação com outras substâncias psicoativas para acentuar a euforia, por exemplo, ex., 40-80 mg. de diazepam tomados logo antes ou imediatamente após uma dose de manutenção diária de metadona. Os benzodiazepí­nicos são, com freqüência, usados de indevidamente em combinação com o álcool ou na dependência de opióides (veja uso de múltiplas drogas).A superdose fatal é rara com qualquer benzodiazepínico, a menos que ele seja ingerido concomitantemente ao álcool ou outro depressor do sistema nervoso central. (BDZ): tolerânciaUma diminuição de resposta a uma dose de determinada subs­tância que ocorre com o uso continuado da mesma. No consumidor freqüente ou de grandes quantidades de bebidas alcoólicas (ou de outras drogas), por exemplo, são necessárias doses mais elevadas de álcool para alcançar os efeitos originalmente produzidos por doses mais baixas. Tanto fatores psicológicos como psicossociais podem contribuir para o desenvolvimento da tolerância, que pode ser física, comportamental ou psicológica. Com respeito aos fatores fisiológicos, pode desenvolver-se tanto a tolerância metabólica como a funcional, isoladas ou conjuntamente. Aumentando-se a taxa de metabolismo da substância, o organismo pode ser capaz de eliminar a substância mais rapidamente. A tolerância funcional é definida pela diminuição da sensibilidade do sistema nervoso central à substância. A tolerância comportamental é uma mudança no efeito da droga como resultado de aprendizado ou de alterações ambientais. A tolerância aguda é uma acomodação rápida, temporária, ao efeito de uma substância após uma única dose. A tolerância reversa, também conhecida como sensibilização, refere-se a uma condição na qual a resposta a uma substância aumenta com o uso repetido.A tolerância é um dos critérios para a síndrome de depen­dência. aos efeitos deletérios agudos e terapêuticos, dependência(F1x.2)Em termos gerais, o estado de necessidade ou dependência de alguma coisa ou alguém para apoio, funcionamento ou sobrevivência. Quando aplicado ao álcool e outras drogas, o termo implica a neces­sidade de repetidas doses da droga para sentir-se bem ou para evitar sensações ruins. No DSM-IIIR, a dependência é definida como “um conjunto de sintomas cognitivos, comportamentais e psicológicos que indicam que uma pessoa tem o controle do uso da substância psico­ativa prejudicado e persiste nesse uso a despeito de conseqüências adversas”. Equivale aproximadamente à síndrome de dependência da CID-10. No contexto da CID-10, o termo dependência refere-se de maneira geral a qualquer dos elementos da síndrome. O termo é freqüentemente usado como equivalente de adicção e de alcoo­lismo.Em 1964 uma Comissão de Peritos da OMS introduziu “depen­dência” em substituição a adicção e hábito10. O termo pode ser usado de maneira genérica em relação a todas as drogas psicoativas (depen­dência de drogas, dependência química, dependência do uso de subs­tância), ou referir-se especificamente a uma droga em particular ou a uma classe de drogas (p.ex., dependência de álcool, dependência de opióide). Embora a CID-10 descreva dependência em termos aplicá­veis a todas as classes de drogas, há diferenças entre os sintomas de dependência característicos das diferentes drogas.De forma não qualificada, dependência refere-se a ambos os elementos físicos e psicológicos. A dependência psicológica ou psíquica refere-se à vivência de controle prejudicado sobre o beber ou o uso da droga (veja craving, compulsão), ao passo que a depen­dência fisiológica ou física refere-se à tolerância e aos sintomas de abstinência (veja também neuro-adaptação). Em discussões de orien­tação biológica, dependência é freqüentemente usada com referência à dependência física apenas.Ainda no contexto psicofarmacológico, emprega-se também dependência ou dependência física num sentido mais limitado para referir-se exclusivamente ao desenvolvimento de sintomas de absti­nência que seguem uma interrupção do uso de droga. Neste sentido restrito, a dependência cruzada é vista como complementar a tole­rância cruzada, e ambas definições referem-se somente à sintomato­logia física (neuroadaptação). fisiológica e possíveis efeitos adversos sobre os rendimentos indivíduais (atenção, memória e psicomotricidade) que sejam específicos ao uso prolongado.

Métodos

Foram estudados 44 usuários crônicos de dosesterapêuticas baixas de diazepamUma benzodiazepina comum. nasVeja teor alcoólico no sangue. diversas fases deste estudo: 1. Estudo de tolerância aos efeitos agudos (psicomotores, atenção e memória) de dose padrãoUm volume de bebida alcoólica (por exemplo, um copo de vinho, uma lata de cerveja, ou um coquetel que contém destilados) que contém aproximadamente as mesmas quantidades (em gramas) de etanol, independente do tipo de bebida. O termo é geralmente utilizado para educar usuários de álcool sobre efeitos similares associados com o consumo de diferentes bebidas alcoólicas, servidas em copos ou em recipiente de tamanho padronizado (por exemplo, os efeitos de um copo de cerveja são equivalentes aos de uma taça de vinho). No Reino Unido, emprega-se o termo “unidade” (aproximadamente 8-9 gramas de etanol); na literatura norte-americana, “uma dose” contém cerca de 12 gramas de etanol. Em outros países, as quantidades de álcool esco­lhidas para se aproximarem de uma dose padrão podem ser maiores ou menores, dependendo dos costumes locais e do acondicionamento da bebida. de diazepam (10mg); 2. Avaliação retrospectiva de sintomas

• Circulatório e respiratório
• Cognição e comportamento
• Digestivo e abdômen
• Fala e voz
• Nervoso e musculoesquelético
• Pele
• Sinais gerais
• Urinário

de abstinênciaA abstenção do uso de droga ou (particularmente) de bebidas alcoólicas, por questão de princípio ou por outras razões.Quem pratica a abstinência de álcool é chamado de “abstêmio” ou “abstêmio total”. A expressão “atualmente abstinente”, freqüentementeempregada em inquéritos populacionais, geralmente define uma pessoa que não ingeriu bebidas alcoólicas nos últimos 12 meses; esta definição não coincide necessariamente com a descrição que o próprio indivíduo faz de si como um abstêmio.O termo “abstinência” não deve ser confundido com “síndrome de abstinência” ( Deve-se, no entanto, diferenciar “abstêmio” (pessoa que não bebe ou não usa drogas) de “abstinente” (pessoa que presentemente não está bebendo, que não está usando drogas).Veja também: sobriedade; temperança. em tentativas anteriores de se interromper o uso de BDZ; 3. Avaliação do estado de dependência fisiológica aos BDZ pela admnistração aguda duplo-cega, controlado por placebo de um antagonistaUma substância que neutraliza os efeitos de outra. Do ponto de vista farmacológico, um antagonista interage com um receptor para inibir a ação de agentes (agonistas) que produzem efeitos específicos, fisiológicos ou comportamentais, mediados por aquele receptor. específico (flumazenil); 4.avaliação da relevância(do comportamento de buscar uma substância)O grau de proeminência da busca ou do uso de uma subs­tância, no pensamento ou nas ações do usuário (por exemplo, dar prioridade a obter e usar substâncias sobre qualquer outra atividade). O conceito está incluído nos critérios de dependência da CID-10 e do DSM-IIIR, embora sem o uso do termo “relevância”. clinica da síndrome de abstinência(F1x.3)Um grupo de sintomas de configuração e gravidade variáveis que ocorrem após a cessação ou redução do uso de uma substância psicoativa que vinha sendo usada repetidamente e geralmente após um longo período e/ou em altas doses. A síndrome pode ser acompa­nhada por sinais de alterações físiológicas.A síndrome de abstinência é um dos indicadores da síndrome de dependência. Também é uma característica distintiva do signifi­cado mais estrito do termo dependência.O início e o curso da síndrome de abstinência são limitados no tempo e são relacionados ao tipo de substância e à dose que vinham sendo usadas imediatamente antes da interrupção ou da redução do uso. Tipicamente, as características da síndrome são opostas às da intoxicação aguda.A síndrome de abstinência do álcool é caracterizada por tremores, sudorese, ansiedade, agitação, depressão, náusea e mal estar. Ocorre entre 6-48 horas após a interrupção do consumo de álcool e, quando não complicada, termina em 2-5 dias. Pode complicar-se por convulsões tipo grande mal e progredir para um delirium (conhe­cido como delirium tremens).As síndromes de abstinência de sedativos têm várias caracterís­ticas comuns com a abstinência do álcool, mas podem também incluir dores musculares e espasmos, distorções perceptivas e distorções da imagem corporal.A abstinência de opióides é acompanhada de rinorréia (secreção nasal), lacrimejamento (excesso de formação de lágrimas), dores musculares, calafrios, arrepios e, após 24-48 horas, cãibras abdominais e musculares. O comportamento de busca da droga é proeminente e continua após a diminuição dos sintomas físicos.A abstinência de estimulantes (crash) não é tão bem definida quanto às síndromes de abstinência de substâncias depressoras do sistema nervoso central; a depressão é proeminente e acompanhada por mal-estar, inércia e instabilidade.Veja também:ressaca.Sinonímia: estado de privação; reação de abstinência; síndrome de privação a BDZ atravez deum estudo de descontinuação duplo-cego, controlado por placebo; a verificação de possíveis efeitos deletérios sobre o funcionamento individual atravez da comparação dos resultados de desempenho dos pacientes com aqueles de pacientes ansiosos não usuários de BDZ e voluntários normais.

Resultados

Observou-se tolerância aos efeitos agudos psicomotores mas não amnésticos do diazepam, mesmo após 10 meses de descontinuação. Todos pacientes referiram ansiedadeAnsiedade, ânsia ou nervosismo é uma característica biológica do ser humano, que antecede momentos de perigo real ou imaginário, marcada por sensações corporais desagradáveis, tais como uma sensação de vazio no estômago, coração batendo rápido, medo intenso, aperto no tórax, transpiração etc. durante a descontinuação mas apenas 2 pacientes apresentaram quadros clinicamente significantes, necessitamdo intervenção específica. Agudamente, o flumazenil causou reações de ansiedade e ataques de pânico, associados ao histórico pessoal de pânico do paciente. O desempenho cognitivo e psicomotor dos usuários não se iqualaram àqueles dos não usuários e dos voluntários normais, mesmo após 10 meses de descontinuação.

Discussão

A população do presente estudo difere daquelas estudadas por outros grupos que também investigaram o tema da dependência aos benzodiazepínicos: 1º, a população que procura serviços especializados na pesquisa e tratamento de pacientes com dependência a benzodiazepínicos é formada por pacientes que são geralmente encaminhados por outros profissionais, devido à impossibilidade de interromper o uso em tentativas anteriores e; 2º, difere muito da população de pacientes com dependência a benzodiazepínicos no contexto de usuários recreativos de drogasUm termo de uso variado. Em medicina, refere-se a qualquer substância com o potencial de prevenir ou curar doenças ou aumentar o bem estar físico ou mental; em farmacologia, refere-se a qualquer agente químico que altera os processos bioquímicos e fisiológicos de tecidos ou organismos. Portanto, droga é uma substância que é, ou pode ser, incluída numa farmacopéia. Na linguagem comum, o termo se refere especificamente a drogas psicoativas e em geral ainda mais especificamente às drogas ilícitas, as quais têm um uso não médico além de qualquer uso médico. As classificações profissionais (por exemplo: “álcool e outras drogas”) normalmente procuram indicar que a cafeína, o tabaco, o álcool e outras substâncias de uso habi­tual não médico sejam também enquadradas como drogas, na medida em que elas são consumidas, pelo menos em parte, por seus efeitos psicoativos.. A presente população seria representativa do grande número de pacientes aos quais são prescritos benzodiazepínicos como uma alternativa simples de tratamento para um amplo espectro de transtornos emocionais nos quais a ansiedade é um sintoma preponderante, tais como o transtorno de ansiedade generalizada, transtorno do pânico/agorafobia, e quadros de sintomatologia mista depressivo-ansiosa de baixa gravidade.

Observou-se tolerância praticamente completa aos efeitos psicomotores dos benzodiazepínicos, mas não aos amnésticos, nos pacientes usuários de doses terapêuticas baixas de benzodiazepínicos. Há também indícios de que esta população apresentava tolerância aos efeitos ansiolíticosDrogas contra a ansiedade. Veja sedativos/hipnóticos. dos benzodiazepínicos. Não houve mudanças no padrão de tolerância após períodos prolongados de descontinuação.

Dependência fisiológica aos benzodiazepínicos foi observada em todos os usuários crônicos, especialmente após a administração de um antagonista específico. A retirada abrupta dos benzodiazepínicos foi, porém, realizada sem maiores intercorrências na maioria dos pacientes. Portanto, o flumazenil não é útil como um preditor das dificuldades que surgiriam quando da descontinuação natural de benzodiazepínicos.

Foram observados ataques de pânico durante o teste em uma parcela dos pacientes que receberam flumazenil. Estes foram os pacientes com antecedentes pessoais de sintomas de pânico. Os ataques de pânico foram claramente diferenciáveis da reação de ansiedade observada em todos os sujeitos recebendo o flumazenil, pelo seu caráter súbito e pela vivência de morte ou catástrofe iminente. Este achado sugere que variáveis disposicionais individuais estariam subjacentes à ação panicogênica do flumazenil.

Em relação à possibilidade da prevenção dos sintomas de abstinência e reversão da tolerância adquirida aos benzodiazepínicos através da administração do flumazenil, não conseguimos os resultados esperados. A possibilidade de reversão da tolerância com doses mais altas de flumazenil ou com múltiplas aplicações não pode ser descartada.

Prejuízos persistentes do desempenho cognitivo e psicomotor foram observados nos usuários crônicos de benzodiazepínicos quando comparados a pacientes ansiosos não usuários e voluntários normais. Estes prejuízos aparentemente não estão relacionados ao quadro ansioso de base e às ações agudas dos benzodiazepínicos. Mais ainda, estes resultados não se modificaram após períodos prolongados de descontinuação, alertando para a possibilidade de os prejuízos observados serem irreversíveis

Conclusão

Em vista dos resultados deste estudo, a presumida inocuidade do uso a longo prazo de tranqüilizantes benzodiazepínicos como droga de manutenção é, ao menos, questionável. Assim, particular atenção deve ser dada quando do tratamento de moléstias psiquiátricas crônicas, como os transtornos de ansiedade, para os quais doses altas de benzodiazepínicos são atualmente recomendadas.
Em face da grande demanda da população por drogasDrogas ansiolíticas, a busca de alternativas farmacológicas e não farmacológicas de tratamento devem ser valorizadas.

Autores:

Márcio Antonini Bernik*
Tese de Livre-Docência, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, 1997
Orientadora: Eneida Baptistete Matarazzo
dúvidas ou sugestões : Luís F Tófoli ou Roberto B Sassi

Referências:

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